KI

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Wissenschaftler der University of Pennsylvania Machine Biology Group haben einen, wie sie es nennen, bahnbrechenden Ansatz zur Arzneimittelforschung entwickelt, der künstliche Intelligenz nutzt, um Antibiotika in ausgestorbenen Organismen zu entdecken. In einer neu veröffentlichten Studie in Cell Host and Microbe beschrieb das Team den Einsatz der „molekularen De-Extinction“-Technologie zur Entdeckung antimikrobieller Peptide (AMPs) in unseren engsten hominiden Verwandten, den Neandertalern und Denisova-Menschen. Erste Tests zeigten, dass die neu entdeckten archaischen Peptide, die in diesen ausgestorbenen menschlichen Proteinen verschlüsselt sind, in verschiedenen präklinischen In-vivo-Modellen eine antiinfektiöse Aktivität gegen bakterielle Infektionen zeigten. Dieser Erfolg könnte den Beginn eines neuen Kapitels in der Suche nach Antibiotika und anderen wertvollen Biomolekülen markieren und es Wissenschaftlern ermöglichen, KI zu nutzen und längst ausgestorbene Organismen systematisch zu erforschen, um uns dabei zu helfen, die molekulare Vielfalt und den Sequenzraum des Lebens besser zu verstehen.

Der leitende und korrespondierende Autor César de la Fuente-Nunez, PhD, und Kollegen berichteten über ihre Studie in einem Artikel mit dem Titel „Molekulare Auslöschung antimikrobieller Peptide durch maschinelles Lernen.“ In ihrer Arbeit kam das Team zu dem Schluss: „Diese Ergebnisse legen nahe, dass die auf maschinellem Lernen basierende Prospektion verschlüsselter Peptide (EP) stabile, ungiftige AMPs identifizieren kann … wir etablieren die molekulare Auslöschung durch Paläoproteom-Mining als Rahmen für die Entdeckung antibakterieller Arzneimittel.“

Unter Aussterben versteht man den Prozess der Wiederbelebung ausgestorbener Arten, wobei der Schwerpunkt in erster Linie auf der Wiederbelebung ganzer Organismen liegt. „Die Idee, ausgestorbene Organismen wieder in bestehende Umwelten einzuführen, hat die öffentliche und wissenschaftliche Vorstellungskraft erregt“, schrieben die Autoren, aber dieses Konzept wirft „tiefgreifende ethische und ökologische Fragen“ auf. Im Gegensatz dazu zielt die molekulare Auslöschung darauf ab, ausgestorbene Moleküle – Nukleinsäuren, Proteine ​​und andere Verbindungen, die nicht mehr von lebenden Organismen kodiert werden – und nicht den gesamten Organismus wiederzubeleben, um so den Herausforderungen der Gegenwart zu begegnen. „Durch die Synthese nur isolierter Verbindungen umgeht die molekulare Auslöschung viele der ethischen und technischen Probleme, die mit der Auslöschung ganzer Organismen einhergehen“, fuhren die Forscher fort. „Solche Moleküle könnten von biomedizinischem oder wirtschaftlichem Nutzen sein, indem sie die Abwehrkräfte gegen künftige Herausforderungen stärken, die Stressfaktoren aus vergangenen Umgebungen ähneln, darunter Klimawandel oder Ausbrüche von Infektionskrankheiten.“

Technisch gesehen bietet die molekulare Auslöschung einen besser erreichbaren und kontrollierbaren Prozess als die Wiederbelebung ganzer Organismen. Dieser Ansatz nutzt die neuesten Möglichkeiten des maschinellen Lernens, der synthetischen Biologie und der Chemie, um ausgestorbene Moleküle in einer Laborumgebung zu entdecken, zu synthetisieren und zu testen. Wissenschaftler haben dann die Möglichkeit, den bisher unerforschten Raum molekularer Sequenzen zu erschließen und Einblicke in die Evolutionsgeschichte und mögliche Funktionalitäten dieser Moleküle zu gewinnen, ohne dass aufwändige Verfahren zur Auslöschung erforderlich sind.

Für ihre neu veröffentlichte Studie nutzten die Forscher die KI-gesteuerte Strategie der molekularen Auslöschung, um nach antimikrobiellen Peptiden – verschlüsselten Peptiden – zu suchen, die in ausgestorbenen und noch vorhandenen menschlichen Proteinen verborgen sind. Um dies zu erreichen, nutzten sie das maschinelle Lernmodell panCleave, das für die proteomweite Vorhersage von Spaltungsstellen entwickelt wurde. „Dieses Open-Source-Tool für maschinelles Lernen (ML) nutzt einen Pan-Protease-Spaltstellenklassifizierer, um eine rechnerische Proteolyse durchzuführen: die In-silico-Verdauung menschlicher Proteine ​​in Peptidfragmente“, erklärten sie. Bemerkenswerterweise fanden die Wissenschaftler heraus, dass dieses maschinelle Lernmodell trotz seines Pan-Protease-Designs mehrere Protease-spezifische Spaltstellenklassifikatoren für drei moderne menschliche Caspasen übertrifft.

In-vitro-Experimente zeigten die antimikrobielle Aktivität sowohl moderner EPs (MEPs) als auch archaischer Proteinfragmente, die mithilfe des maschinellen Lernansatzes identifiziert wurden. Das Team untersuchte außerdem Leitpeptide, um ihren Wirkmechanismus, ihre Resistenz gegen Proteolyse und ihre Wirksamkeit als Antiinfektiva in zwei präklinischen Mausmodellen zu verstehen. „Antimikrobielle Aktivität wurde in vitro für moderne und archaische Proteinfragmente beobachtet, die mit panCleave identifiziert wurden. Leitpeptide zeigten Resistenz gegenüber Proteolyse und zeigten eine variable Membranpermeabilisierung“, schrieben sie.

Erfreulicherweise zeigten einige dieser Peptide Stabilität, Ungiftigkeit und starke antimikrobielle Eigenschaften, wobei erste In-vivo-Tests die antimikrobielle Aktivität bestätigten. „… repräsentative moderne und archaische Proteinfragmente zeigten eine antiinfektiöse Wirksamkeit gegen A. baumannii sowohl in einem Hautabszess-Infektionsmodell als auch in einem präklinischen Maus-Oberschenkelinfektionsmodell“, erklärte das Team.

Bemerkenswert ist, dass ihr Ansatz Peptide identifizierte, die in bekannten Vorläuferproteingruppen verschlüsselt waren, und auch ein bekanntes antimikrobielles EP wiederentdeckte. „Zusätzlich zur Entdeckung antimikrobieller EPs hat die panCleave-Pipeline unbeabsichtigt ein MEP entdeckt, das eine bekannte bioaktive Teilsequenz enthält“, kommentierten die Wissenschaftler weiter. „Die unbeabsichtigte Wiederentdeckung dieses antimikrobiellen Motivs in Lysozym C unterstützt die Nutzung der aktuellen Pipeline für die Entdeckung antimikrobieller EP.“ Ebenso stammen alle in dieser Arbeit entdeckten antimikrobiellen EPs von Proteinen, die zu zuvor in der EP-Literatur beschriebenen Gruppen gehören.“

Der heutige Erfolg ist ein Beweis für das außerordentliche Potenzial der KI auf dem Gebiet der molekularen Auslöschung und insbesondere der Entdeckung von Antibiotika. „… diese Arbeit liefert weitere Unterstützung für die rechnergestützte EP-Prospektion im modernen menschlichen Proteom, die zuvor als Rahmenwerk für die Entdeckung von Antibiotika vorgeschlagen wurde“, schlussfolgerten die Forscher.

„Diese Studie unterstreicht die Leistungsfähigkeit des maschinellen Lernens, das Konzept der molekularen Auslöschung zu verwirklichen und wissenschaftliche Entdeckungen zu beschleunigen“, fügte de la Fuente-Nunez hinzu. „Unsere Ergebnisse legen nahe, dass die molekulare Auslöschung ein enormes Potenzial als Rahmen für die Entdeckung antibakterieller Arzneimittel birgt.“

Die Autoren stellten die Einschränkungen ihrer Studie fest und schlugen außerdem vor: „Zukünftige Arbeiten könnten darüber nachdenken, ob die Prospektion bei modernen und archaischen Menschen pharmakologische Risiken wie Toxizität im Vergleich zum Abbau evolutionär weit entfernter oder synthetischer Proteinräume minimieren könnte.“

Die Forscher erkennen die Bedeutung ethischer Überlegungen und rechtlicher Rahmenbedingungen an und sagen, dass Gespräche mit Bioethikern und Patentanwälten bereits begonnen haben. Dabei werden zentrale Fragen behandelt. Was bedeutet es beispielsweise, Moleküle wiederzubeleben, die in lebenden Organismen nicht mehr exprimiert werden? Sind nicht ausgestorbene Moleküle in diesem neuen Bereich des Patentrechts patentierbar? Natürliche Moleküle sind nicht patentierbar, aber das Auftauchen nicht ausgestorbener Moleküle stellt eine einzigartige Herausforderung für das bestehende Patentrecht dar. Die Patentierbarkeit ausgestorbener Moleküle stellt eine neue und zum Nachdenken anregende Herausforderung in den Bereichen Aussterben, Biotechnologie und Medizin dar.

Das Potenzial dieser KI-gesteuerten Strategie geht auch über die Entdeckung von Antibiotika hinaus. Durch die Erforschung alter Organismen ist es möglich, sich auf bisher unerforschte Bereiche molekularer Sequenzen zu konzentrieren und neue Horizonte für potenzielle Therapeutika zu eröffnen, die bei der Bekämpfung von Krankheiten vielversprechend sind. Der Einsatz von KI könnte auch dazu beitragen, die Bedeutung der entdeckten Peptidsequenzen zu beleuchten und ihre Rolle bei der Immunität im Laufe der Evolutionsgeschichte aufzuklären. Die Wiederbelebung dieser alten Moleküle könnte auch aktuelle Probleme angehen und innovative Lösungen für die Herausforderungen bieten.